尽管经过数十年的努力，人工化学传感系统（电子鼻等）的性能仍然远远不及生物嗅觉系统的卓越能力。研究者提出了一种新颖的生物-人工混合方法，旨在利用生物系统的能力来改善化学传感系统。然而，直接从生物系统中读取信息存在一些挑战，特别是在利用行为观察或直接测量神经信号两种方法时。行为观察可能受到其他感官和非感官信息的影响，而直接测量神经信号则受到电极数量和位置的限制。
为了克服这些挑战，圣路易华盛顿大学的Srikanth Singamaneni和Baranidharan Raman等人，使用生物相容且可生物降解的介孔二氧化硅包覆聚多巴胺纳米颗粒（），来实现对昆虫嗅觉系统的精确神经调节（图1）。通过这种方法，研究者展示了在一个相对简单的无脊椎动物模型嗅觉系统（蝗虫）中使用纳米材料辅助神经调节的可行性。他们采用了两种不同的纳米材料辅助神经调节策略，即光热神经调节和神经递质的局部和受控释放，以增强嗅觉系统的神经信号。最终，研究者证明，利用这种非基因的纳米神经调节方法，可以在随机放置电极阵列的昆虫大脑中增强气味辨别能力。该研究成果以“Augmenting insect olfaction performance through nano-neuromodulation”为题，于2024年1月25日发表在Nature Nanotechnology上。第一作者是圣路易华盛顿大学的Prashant Gupta。
合成的球形形聚多巴胺（PDA）纳米颗粒的直径为800 ± 32 nm，通过在室温下在水-乙醇-氨混合物中进行多巴胺单体的氧化自聚合而得到（图2a, d）。在Stӧbers方法的修饰下，形成了介孔二氧化硅外壳，核壳纳米结构表现出褶皱的表面（图2b, c, e）。动态光散射揭示了介孔二氧化硅包覆的厚度约为120 nm（图2f）。mSiO2@PDA纳米颗粒的孔径分布显示了二氧化硅外壳的介孔性质（图2g）。PDA和mSiO2@PDA纳米颗粒在可见光和近红外（NIR）电磁谱的范围内都显示出宽广的光吸收带（图2h）。PDA和mSiO2@PDA纳米颗粒的ζ-电位为分别为−40 ± 3 mV和−30 ± 2 mV，使它们成为纳米材料辅助神经调节的理想候选者，因为带负电的纳米颗粒能够选择性地结合神经元（图2i）。接下来，研究者调查了核壳纳米颗粒对光刺激的热响应。mSiO2@PDA纳米颗粒在NIR刺激下的最大温升随纳米颗粒浓度的增加而增加（图2j, k）。在NIR刺激下，核壳纳米颗粒在4秒内的温升被认为是确定最佳纳米颗粒浓度的主要标准（图2l）。这个标准的选择考虑到实验方案，其中使用4秒的气味喷雾来检测蝗虫的气味引发的尖锐反应。
蝗虫（S. americana）的模型生物的选择以及神经回路中的目标区域，即蝗虫天线a）。在蝗虫天线叶中对己醇气味刺激的三个代表性投射神经元（PNs）的尖峰反应，包括在有或没有光热神经调节的情况下的比较（图3b）。通过激光照射在存在的情况下，观察到在个体神经元中气味引发的尖峰反应在光热神经调节下明显地增强（图3c, d）。利用主成分分析（PCA）和线性判别分析（LDA），分析了对各种气味的嗅觉引发反应，展示了它们在LDA空间中的非重叠，表明这些反应可用于对各种化学物质进行可靠的辨别（图3e-h）。使用五折交叉验证的定量分类分析，展示了在光热效应下，基于PNs的集合尖峰响应模式在on-response期间的气味预测准确性明显提高（图3i-l）。整体来说，这些实验结果说明了通过纳米技术辅助的光热触发神经调节可以成功地增强由随机放置的电极阵列记录的信号，为该技术的潜在应用提供了概念验证。
采用玫瑰孟加拉红作为模型染料和1-十四烷醇作为门控器，研究了染料加载的mSiO2@PDA纳米颗粒在热刺激或光刺激下对染料的受控释放，结果显示在环境条件下（25°C）染料的最小泄漏（图4a, b）。在体内使用mSiO2@PDA纳米颗粒进行荷载物质的交付，通过光刺激实现了体内荷载物质的释放（图4c-e）。图4f展示了荷载物质的释放可以按需和逐步进行，从而能够根据应用需求进行调节。mSiO2@PDA纳米颗粒表现出良好的结构稳定性、荷载物质的保留能力及按需释放荷载物质的化学稳定性（图4g）。使用携带辛巴胺的mSiO2@PDA纳米颗粒研究了近红外激光诱导的辛巴胺释放动力学，结果显示其释放动力学类似于玫瑰孟加拉红，证明了所提出的携带荷载物质的纳米载体的通用性（图4h）。这些实验根据结果得出，mSiO2@PDA纳米颗粒具有可控、按需释放荷载物质的能力，这为实现光热调节和局部化学释放双模态神经调节提供了潜在的应用可能性。
辛巴胺对蝗虫天线叶中投射神经元（PNs）的气味引发反应的影响（图5a）。在辛巴胺处理前、辛巴胺处理时和辛巴胺处理后测得的蝗虫天线叶中对己醇气味刺激的三个代表性PNs的尖峰反应（图5b）。在辛巴胺存在时，辛巴胺对PNs的气味引发反应（包括增强或抑制）的显著调节效果（图5c, d）。利用线性判别分析（LDA）和PNs间的气味引发on-response轮廓来预测气味身份，总结了在辛巴胺处理后蝗虫的气味辨别性能。结果显示，在辛巴胺处理后，基于PNs的尖峰响应进行的气味预测准确性下降；然而，在清洗后，气味预测准确性部分恢复到辛巴胺处理前的水平（图5e-g）。这些实验根据结果得出，辛巴胺改变了蝗虫对气味的引发反应行为，但极大地削弱了它们区分气味的能力。
在蝗虫嗅觉中将光热调节与化学调节相结合，使用mSiO2@PDA纳米颗粒提供神经递质（辛巴胺）以实现对蝗虫大脑的按需释放，并研究了化学和光热双重神经调节对蝗虫天线叶神经元在气味引发的尖峰反应中的协同效应（图6a）。对己醇气味刺激的三个代表性PNs的尖峰反应，包括有和没有光热/化学神经调节的情况（图6b）。在近红外辐射下，气味刺激引发的尖峰反应中，有显著增加的on-response和off-response效果，这种效果在所有个体蝗虫中都是强有力的（图6c-e）。利用线性判别分析（LDA）量化了双模态神经调节对蝗虫嗅觉气味辨别能力的影响，结果显示神经递质与纳米颗粒的协同效应导致了气味引发反应的增加，而不影响气味辨别能力（图6f）。通过将off-response纳入分类分析，观察到由于光热/化学协同神经调节而导致的显著增加的off-response，来提升了气味识别性能（图6g,h）。这项纳米载体辅助的双模态神经调节策略实现了气味引发反应的增强和气味辨别能力的提高。
生物感知系统在多个任务上具有远超其工程化对应物的能力。利用这些感知能力是一种在其他解决方案不存在的应用中的可行策略，特别是在尚未实现通用、非侵入性的化学感知设备的化学感知领域。论文提出了一种双重调节方法，通过纳米材料直接通过光热效应调节神经反应，展示了在附近的细胞外电极阵列附近的嗅觉刺激的增强。第二种方法是利用纳米结构的光热PDA核和介孔二氧化硅外壳的载荷能力，通过荷载神经调制剂（辛巴胺），展示了这一化学调制剂的局部和定向释放。通过光热调制，研究团队展示了改进的嗅觉刺激辨别能力。在第二种方法中，结合了光热和化学调制的神经活动，明显提升了整体嗅觉辨别性能。这种纳米调制策略可以克服在实现高特异性、高灵敏度的自主昆虫赛博格化学感知系统方面的一些难题，并且这种纳米结构设计具有广泛适用性，可加载多种神经调制剂，实现对靶向神经回路的按需协同神经调制。这些纳米调制策略的设计和多功能性还为神经调制治疗提供了强大的工具，为神经治疗学和理解神经途径提供了新的可能性。
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